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Microbiota intestinal, ¿qué papel juega en las enfermedades mentales | Por Daniel Boixeda

Microbiota intestinal, ¿qué papel juega en las enfermedades mentales | Por Daniel Boixeda

En el anterior artículo de opinión publicado en este medio hace poco, vimos que el intestino humano está colonizado por trillones de microorganismos vivos, que en su conjunto reciben el nombre de «microbiota intestinal». También comentamos, que para que el intestino funcione correctamente, debe recibir señales del sistema nervioso central (SNC) que regulan sus funciones y que en las dos últimas décadas se ha demostrado que el intestino también es capaz de transmitir señales al SNC. Este sistema de información bidireccional, se ha denominado «eje cerebro intestinal», que está constituido por dos canales de comunicación (uno ascendente y otro descendente) entre el cerebro y el intestino, que incluyen vías neuronales, endocrinológicas, nutricionales e inmunológicas.

            En condiciones fisiológicas y homeostáticas, existe un equilibrio en este «eje cerebro intestinal» en ambas direcciones; si se produce una alteración de este equilibrio, puede afectarse la salud del individuo. En los últimos años se ha investigado la relación de las alteraciones de la «microbiota intestinal» con determinadas enfermedades.

            En este articulo comentaremos lo que se conoce sobre el posible efecto de las alteraciones de la «microbiota intestinal» en algunas enfermedades mentales.

            1.- Autismo:

            El autismo es un trastorno neurológico crónico de aparición precoz, que representa un importante problema público de salud, por afectar al 0,6% de los niños y al 1,7% de los adolescentes. Los individuos con autismo, presentan deficiencias persistentes en sus capacidades de comunicación y interacción sociales, caracterizándose por desarrollar patrones de comportamiento, intereses o actividades, restrictivos y repetitivos. Además, tienden a sufrir comorbilidades como: discapacidad intelectual, problemas gastrointestinales y trastornos de la alimentación y/o del sueño.

               Los problemas gastrointestinales: estreñimiento. dolores abdominales, diarrea, meteorismo o vómitos, tienen una prevalencia entre el 9% y el 90% en esta entidad patológica. Algunos estudios han detectado una correlación entre los síntomas gastrointestinales y la severidad de las manifestaciones clínicas en el autismo. Por otra parte, varios estudios han sugerido la existencia de una asociación entre el autismo y las alteraciones de la composición de la «microbiota intestinal».

            En un reciente meta-análisis (1) que incluía 18 estudios previos, se comprobó que existía un sobrecreciendo bacteriano en todos los niños estudiados, fundamentalmente a expensas de Bacteroidetes,  Firmicutes y Actinobacteria. siendo estos sobrecrecimientos más importantes en los niños con autismo que en los controles, fundamentalmente en los dos primeros tipos de bacterias, no existiendo diferencias en cuanto a las Actinobacterias.

            Estas alteraciones en la microbiota intestinal no solo se relacionan con los problemas gastrointestinales que presentan los niños autistas, sino que también se relacionan con la intensidad de la sintomatología autística, por lo que la actividad bacteriana y sus metabólicos, pueden estar implicados en el desarrollo y la severidad del autismo.  De acuerdo con los resultados de este estudio, en el autismo existe una disbiosis, con una abundancia de bacterias dañinas y una pobre presencia de bacterias beneficiosas.

            Es conocido que los Clostridium liberan toxinas pro-inflamatorias que pueden alcanzar el cerebro por el torrente circulatorio. Algunos de los productos metabolicos de los Clostridium se han asociado a comportamientos repetitivos y problemas gastrointestinales en pacientes con autismo, que pueden revertir con un tratamiento antibiótico.

            Por otra parte se sabe que los ácidos grasos de cadena corta producidos por la fermentación de fibras vegetales, participan en el correcto funcionamiento del sistema inmune, modulando la expresión genética. Cualquier desequilibrio en la concentración de ácidos grasos de cadena corta, altera la homeostasis intestinal, desencadenando un proceso inflamatorio y pueden llegar al cerebro a través del flujo sanguíneo, influyendo en su desarrollo al modular la producción de serotonina y dopamina. Además, se conoce que el ácido propiónico, producido por los Bacteroides, es uno de ácidos de cadena corta mas neurotóxicos, cuando aumenta su concentración. En los pacientes con autismo que tienen sobrecrecimiento de Bacteroides y Clostridium, se han observado niveles elevados de ácido propiónico, superiores a los observados en los niños sanos con sobrecrecimiento bacteriano por Bacteroides y Clostridium.

            En los pacientes con autismo, se han observado también alteraciones del metabolismo del Triptófano y la serotonina, detectándose incrementos de los niveles de serotonina en más del 25% de los niños con autismo. El triptófano es un precursor de la serotonina, un neurotransmisor que se ha implicado en casi todos los comportamientos, incluidos el apetito, el sueño, las emociones y las habilidades cognitivas y sociales. El sistema serotoninergico cerebral, podría verse afectado por la «microbiota intestinal», cuando aumenta el número de bacterias intestinales productoras de triptófano, como ocurre cuando existe un sobrecrecimiento de Bacteroides y Clostridium; dando lugar a un incremento de las concentraciones de serotonina.

            También se ha observado que los Faecalibacterium están relacionados con la regulación al alza o a la baja de algunos de los genes implicados en la expresión del interferón gamma (IFNγ), una citoquina que se ha relacionado con el autismo, por exposición a la misma durante el desarrollo fetal. Se sabe que el IFNγ juega un papel indirecto en la plasticidad cerebral y en la formación de las sinapsis neurológicas. De tal forma, que los cambios en la microbiota intestinal podrían alterar la señalización cerebral, produciendo cambios en las concentraciones de IFNγ, que inducirían algunos de los comportamientos del autismo.

            Algunos estudios han observado que existe una disminución de las bacterias protectoras como los Bifidobacterium, en los niños autistas con sobrecrecimiento de Clostridium. Se sabe que algunas especies de  Bifidobacterium  producen GABA,  habiéndose detectado bajas concentraciones de GABA en niños con autismo. El GABA está relacionado estrechamente con el metabolismo del glutamato, que es el principal neurotransmisor excitante del cerebro. Hay estudios que han demostrado concentraciones bajas de glutamato en los niños autistas y que estas bajas concentraciones se correlacionan con la severidad de la ansiedad y de los trastornos sociales y de conducta típicos del autismo.

            Estudios realizados en animales y protocolos clínicos, utilizando probióticos que contenían cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium, han observado mejorías en el estado de ánimo, la ansiedad, la calidad del sueño y la depresión, lo que abre una posibilidad al tratamiento del autismo por esta vía, pero son necesarios más estudios para entender mejor la comunicación fisiológica entre el cerebro y el intestino.

            2.- Trastornos de la alimentación

               Existe un interés creciente sobre los factores que contribuyen a la génesis de los trastornos de la alimentación, que presentan una etiología multifactorial, debido a la existencia de factores predisponentes, precipitantes y perpetuadores; factores que permiten la aparición y el mantenimiento de los trastornos de la alimentación.  Recientemente estas investigaciones se han centrado en la microbiota intestinal y su composición. Los phylum “Bacteroidetes” y “Firmicutes” representan el 90% de las poblaciones bacterianas identificadas, mientras que el 10% restante está compuesto por Actinobacteria y Proteobacteria. El phylum Firmicutes está constituido por más de 200 géneros diferentes: Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus, Ruminococcus, and Clostridium. Los  Bacteroidetes esencialmente están constituidos por dos géneros predominantes:  Bacteroides y Prevotella. Mientras que los Bifidobacterium pertenecen a las Actinobacterias.

            En cuanto a la distribución en el tubo digestivo, los Lactobacilli predominan en el estómago y duodeno. Los Streptococci lo hacen a nivel del yeyuno, mientras que la región iliocolica, muestra una gran heterogeneidad de especies bacterianas, que incluyen: Lactobacilli, Escherichia coli y otras Enterobacteria, Enterococci faecalis, Bacteroides, Bifidobacteria, Peptococci, Petostreptococci, Ruminococci, Clostridia.

            La composición de esta microbiota intestinal no es estable, sino que presenta cambios a lo largo de la vida, deteriorándose en la vejez. Distintos factores contribuyen a estas variaciones a lo largo de la vida y a la estabilidad de la microbiota: Edad, sexo, raza, localización geográfica, clima, entorno ambiental, modo del parto, lactancia, destete, índice de masa corporal (IMC), ejercicio, tabaquismo, alcohol, drogas y la dieta.

            Cada vez existe mayor evidencia de que la alteración en la composición microbiana normal (disbiosis), puede contribuir al desarrollo de los trastornos de la alimentación, si se asocia con una susceptibilidad genética específica determinada. Uno de los focos fundamentales en los trastornos de la alimentación, es la rehabilitación nutricional y en como la ingesta de micronutrientes pueden afectar a la composición de la microbiota. reduciendo la disbiosis. Hasta la fecha. las estrategias terapéuticas para corregir la disbiosis, han estado centradas en el trasplante de microbiota fecal y en la utilización de prebióticos y probioticos, para restaurar las alteraciones de la microbiota intestinal.

               Una revisión sistemática de los artículos publicados sobre el posible papel de la microbiota intestinal en la patogenia de los trastornos de la alimentación (2) que incluía 17 estudios, la mayoría de ellos sobre la Anorexia Nerviosa, detecto los siguientes resultados.

               Se demostró un descenso significativo en los niveles de Firmicutes, especialmente de Roseburia, Lactobacillus, Streptococcus y  Clostridium , en los pacientes con Anorexia Nerviosa, en comparación con los controles sanos.  En humanos se ha observado que una dieta pobre en carbohidratos y lípidos, como ocurre en la Anorexia Nerviosa. puede favorecer un incremento de los Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria, Enterobacteriaceae, E. coli y M. smithii. Estos últimos son bacterias productoras de metano y su incremento en el epitelio intestinal de pacientes desnutridos, proporciona un suministro de energía y calorías superior y más eficiente. Esta disbiosis puede interactuar con el déficit de nutrientes en la dieta, afectando al metabolismo energético y causando la persistencia de la desnutrición. Una reducción de la biodiversidad microbiana, conduce también a una alteración del sistema inmunitario y de la asimilación y acumulación de calorías de los alimentos.

               Los pacientes con Anorexia Nerviosa. tienen niveles elevados de Coriobacteriaceae, como ocurre en los individuos con actividad física intensa . Se cree que el ejercicio moderado y controlado, puede mejorar la inflamación intestinal, disminuir la permeabilidad intestinal y regular positivamente la composición de la microbiota, incrementando el número de microorganismos beneficiosos.

               Los ácidos grasos de cadena media, están reducidos en los pacientes con Anorexia Nerviosa, como consecuencia de la disminución del género Roseburia, produciéndose un aumento significativo en sus niveles tras en tratamiento nutritivo en los pacientes con Anorexia Nerviosa. En este sentido hay que recordar la importancia de los ácidos grasos de cadena media en el control del apetito y del metabolismo energético.

            La microbiota de los pacientes con Bulimia ha sido menos estudiada, pero se ha comprobado que una peptidasa (ClpB) producida por E. Coli, esta aumentada en estos pacientes. La ClpB es capaz de imitar al αMSH, un estimulante del mecanismo inmunitario, pudiendo desencadenar reacciones inmunitarias en el centro regulador del hambre/saciedad, perdiendo la capacidad de controlar la ingesta de alimentos.

            3).- Depresión.

            Los síndromes depresivos, constituyen una afección psiquiátrica que afecta a más de 300 millones de personas en el mundo y se asocian con más de 800.000 suicidios anuales, por lo que representa un importante problema de Salud Publica.

            Se ha estudiado con particular interés el posible papel de los productos generados por la «microbiota intestinal» en la etiología de la depresión; productos que como hemos visto, pueden interactuar con el sistema nervioso intestinal y central ó jugar un papel en la respuesta inmunológica a la inflamación.

            La «microbiota intestinal» produce sustancias con actividad neurológica como el ácido gamma-aminobutirico (GABA) y los ácidos grasos de cadena media.  Varios estudios han constatado la asociación entre las alteraciones de la «microbiota intestinal» y la depresión. Así mismo, estudios en animales apoyan la posibilidad de que la disbiosis tenga un papel causal en la depresión, como la mejoría de la depresión en ratones tras la administración de antibióticos de amplio espectro o la mejoría de las alteraciones neuronales en el hipocampo tras la administración de prebióticos que contengan Lactobacillus casei D.

            Estudios realizados en ratones libres de gérmenes o con microbiota deficiente, a los que se les trasplantó microbiota intestinal de pacientes con un síndrome depresivo, desarrollaron cuadros de depresión, lo que no ocurrió en aquellos ratones que fueron trasplantados con microbiota de sujetos sanos.

               Los carbohidratos de la dieta, incluidos los oligosacáridos indigeribles, son un sustrato común para las bacterias intestinales, que los transforman en ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato y valerato) que además de constituir una fuente de energía pata el huésped y otras especies bacterianas, están implicados en la producción de neurotransmisores y la neuroprotección, pudiendo atravesar la barrera cerebral. En los pacientes con síndrome depresivo están disminuidas las concentraciones de Bifidobacterium, Faecalibacterium, y Ruminococcus, bacterias con capacidad de metabolizar los carbohidratos, en especial los monos y disacaridos y sus derivados (3).

            Las concentraciones de Clostridium están aumentadas en los pacientes con síndrome depresivo y estas bacterias son capaces de metabolizar las proteínas y los aminoácidos. Un incremento en el metabolismo de las proteínas por la «microbiota intestinal», implica fermentación y putrefacción bacteriana, un proceso que puede desviar aminoácidos esenciales para el organismo hacia los microorganismos y que puede producir productos tóxicos como el amonio, la putresceina o el fenol, que se han implicado en la patogénesis del cáncer colorrectal.  En un estudio epidemiológico se ha demostrado que en las mujeres con síndrome depresivo, la ingesta diaria de cantidades elevadas de proteínas, se asocia con síntomas depresivos más severos, con una relación dependiente de la cantidad de proteínas ingeridas (4).

            Parte de las vitaminas hidrosolubles son producidas por la microbiota intestinal. Es el caso de los Bifidobacterium, capaces de sintetizar riboflavina (vitamina B2) y folatos. El déficit de folatos se ha asociado con la presencia de depresión y su nivel de relaciona de forma inversamente proporcional con la severidad de los síntomas. También se ha implicado el déficit de Tiamina con los síntomas depresivos del anciano. Así mismo se ha comprobado que los síntomas depresivos y de ansiedad están aumentados en los trastornos funcionales intestinales.

            Estudios realizados en ratones, han demostrado que la administración oral de Bifidobacterium longum tiene efectos ansiolíticos, lo que no ocurre en los ratones vagotomizados, lo que indica que el nervio vago es el que vehicula esta conexión entre la «microbiota intestinal» y el cerebro.

            No obstante, a pesar de los datos expuestos en este breve resumen de la literatura publicada, relacionando los trastornos mentales y la «microbiota intestinal», son necesarios muchos más estudios que incluyan todos los posibles factores implicados, en grupos amplios de pacientes y controles sanos. para conocer mejor la relación existente y desarrollar programas terapéuticos en estas patologías.  

Bibliografía:

(1) Nutrients 2020. 12: 792.

(2) European Psychiatry, 2020. 64(1), e2, 1–14

(3) Frontiers in Psychiatry 2019. 10: 34

(4) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011. 35:232–8.

Daniel Boixeda Microbiota intestinal ¿qué papel juega en las enfermedades mentales
Daniel Boixeda – Microbiota intestinal ¿qué papel juega en las enfermedades mentales

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